日前，北京大学跨学部生物医学工程系高卫平课题组受邀在化学及材料领域国际顶级期刊《德国应用化学》 （Angewandte Chemie International Edition）上在线发表了题为《精准偶联：制备蛋白质-高分子偶联物的新兴策略》 （Precision Conjugation: An Emerging Tool for Generating Protein- Polymer Conjugates）的综述论文。

蛋白质-高分子偶联物的精准偶联模型示意图

近年来，蛋白质药物因为高活性和高特异性受到越来越多的关注，如2018年最畅销的前十个药物中8个是蛋白质药物。但是，蛋白质作为药物仍然存在亟需解决的问题，例如：（1）蛋白质的稳定性较差，在储存、运输及使用过程中易发生团聚、降解或变性；（2）蛋白质体内循环半衰期短，需要频繁给药，副作用大，患者依从性差；（3）蛋白质存在潜在的免疫原性，导致疗效降低和副作用；（4）目前的蛋白质药物无法作用于胞内靶点。这些问题导致蛋白质成药性较差，从而制约蛋白质作为药物在临床上广泛使用。

蛋白质-高分子偶联物（Protein-polymer conjugates）是解决蛋白质成药性这一关键科学问题的常用技术，它同时具有蛋白质的生物活性与高分子的多功能性和灵活性，因此，它在包括从药物递送到疾病诊断等一系列的生物医学领域中的应用日益广泛，目前，已有16个高分子偶联的蛋白质药物被批准用于治疗多种重大疾病。然而，传统的蛋白质-高分子偶联技术例如聚乙二醇化，仍然存在着一些难以避免的缺陷，例如：（1）蛋白质表面有许多无规分布的氨基、羧基、羟基以及其它反应性基团，难以位点特异性（定点）修饰，导致聚乙二醇化的产物为位点异构体混合物，蛋白质生物活性降低；（2）蛋白质与聚乙二醇之间的空间位阻效应导致聚乙二醇化效率低；（3）聚乙二醇是一种结构与功能简单的惰性的水溶性高分子，难以满足复杂的生物医药需求，如生物可降解性、刺激响应性和自组装性；（4）聚乙二醇存在潜在的免疫原性可能会影响其临床疗效；（5）聚乙二醇无法生物降解，可能导致体内生物蓄积。