对于肿瘤患者来说，化疗是一个痛苦的过程，不仅要承受巨大的毒副作用，而且还不一定能达到理想的疗效。怎样减少药物的毒副作用、提高治疗效果？一方面开发新药，另一方面则是改良运送药物的载体。中国科学院上海硅酸盐研究所研究员、华东理工大学长江学者特聘教授施剑林领导的研究团队研发的“空心结构介孔氧化硅颗粒”（HMSNs），实现了这方面的一个突破。

寻找载体

产生毒副作用的一个重要原因，是在化疗的时候，没有病变的细胞也被药物给伤害了。同时，传统的裸药给药方式不可避免地存在药效低、药物浓度波动大、全身毒副作用大及容易产生耐药性等严重问题。

怎样克服这些问题？该研究团队的主要完成人之一、华东理工大学材料学院的李永生教授说，药物输运系统（DDS）是克服以上传统裸药给药缺陷最有希望的解决方案。DDS就是将药物包埋或装载于载体材料结构中，通过控制其药物释放速率、特异性的病灶靶向输运等方式，达到平抑药物浓度波动、提高病灶区药物浓度和药效、减少对正常组织的伤害、克服耐药性，从而达到提高肿瘤治疗效果的目的。寻找这样的输运载体，正是施剑林团队的任务。

所谓“靶向输运”，也即将药物装在载体内，可以把药物运送到指定的地方释放，而在运送过程中药物不会出来危害健康的细胞与组织。靶向分为主动靶向和被动靶向，主动靶向是使载体能够识别肿瘤部位的一些独特特征，被动靶向则是利用肿瘤部位血管壁细胞较其他部位疏松的特点，控制载体的大小，使之不能进入正常部位、只能进入肿瘤部位。

从材料研究到生物实验

药物输运体系中传统的载体材料包括有机脂质体、高分子胶束或微乳液滴等，这些材料均存在化学和生物稳定性低、尺寸不易控制等问题。施剑林团队采用了无机非金属材料“空心结构介孔氧化硅颗粒”，这种材料可以很好地解决上述问题。同时，该项目对载体进行了空心化设计，使之具有了更高的药物装载量。空心结构的介孔氧化硅纳米颗粒的药物装载量比有机载体高约一个数量级，比无空腔结构的介孔氧化硅纳米颗粒高约三倍。

李永生说，这项研究至今已持续了十余年时间。起初，他们只是拥有一个关于无机非金属材料载体的思想，他们决定把这个思想变成现实。而当他们迈出这一步时，事实上已经走在了世界同类研究的最前沿。

但是，这项研究难度很大，尤其是他们逐渐认识到，不仅要做材料学的实验，还要做生物学实验，以观察药物载体在动物体内的效果。该团队都是材料学出身，参与的研究生多是材料学背景的，都经历了一个熟悉生物实验的过程。

生物实验的一个特点是实验时间长。李永生说，材料制备也许只需要1到2周，但动物体内实验却需要一两个月甚至半年，做完后还要看3到6个月的实验效果。

三大发现：合成，控释，诊疗一体化

但是，这种材料也面临一个难题：实现静脉注射并具有高药物载量的可控制备和药物输运控制。施剑林团队在这方面进行了长期的研究，逐步形成了三个方面的重要科学发现。

第一个发现是HMSNs的合成方法。怎样控制载体的大小、提高颗粒的分散性、制备出便于装载药物的空腔结构，是这方面的几个难点。目前，这些难点都已经被施剑林团队克服，发展出了自模板合成、双软模板、基于结构差异的选择性刻蚀方法等方法。通过自模板方法，他们成功合成了一种具有有序立方/六方结构壳层的HMSNs，这种结构非常适合于药物分子从外到内的装载和从内到外的释放。通过双软模板方法，他们合成出了粒径在100纳米左右、壳层厚度可控的HMSNs，可以满足体内输运对药物载体粒径和分散性的要求。通过基于结构差异的选择性刻蚀方法，合成了颗粒尺寸从60纳米至数微米、尺寸可调的HMSNs，并有效控制HMSNs颗粒间的团聚，实现颗粒的单分散性。这样制备出的HMSNs均具有每克载体装载约1000毫克的超高药物装载量。

第二个发现是关于药物的控缓释问题。对药物的控缓释，也就是控制药物的释放速度，可以大大提高药物的治疗效果。施剑林团队在研究中发现了一种通过药物对pH值的响应来进行药物控释的新方法。人体细胞内外pH值有明显差异，体液（如血液）呈中性至弱碱性，而肿瘤细胞内则呈明显酸性。利用这一特点，如能赋予药物在输运体系中的pH值响应控释特性，则有可能实现药物在肿瘤细胞内的定点释放，而在到达肿瘤之前不释放或很少释放的目的。基于此，课题组提出一种全新的药物响应控释策略，通过在HMSNs外表面层层包裹聚电解质高分子（PEM）层，利用在介质的不同pH值或离子强度条件下PEM多层结构的显著变化，实现药物在弱碱性条件下基本不释放、在酸性条件下可以快速释放的pH响应药物控释目标。这项成果创造了基于HMSNs的pH响应控释的最先报道，这方面的论文发表后在国际上引起很大的反响，至今他人引用已达800余次。

第三个发现是基于HMSNs的纳米诊疗平台。基于HMSNs的空心与易修饰特性，施剑林团队在国际上最早研发出了磁性内核/介孔壳的磁性功能化材料，并进一步研制了既能诊断又能治疗的纳米颗粒。这项技术通过氧化硅中间层的进一步缩聚，合成得到具有磁性四氧化三铁内核、内核与介孔壳层间具有空腔结构的磁性介孔氧化硅纳米颗粒，即RMMSNs。这一材料不仅具有明显的铁磁特性，同时在磁性内核与介孔壳层之间具有较大空腔，从而具有较高的药物装载量。施剑林团队已经制备得到单一分散的、具有椭球形貌的RMMSNs。将这一磁性药物输用动物体内的T2模式的肿瘤磁共振成像，取得良好效果。同时，这一材料对乳腺癌细胞MCF-7具有十分良好的杀灭效果。这是国际上最早关于磁性多功能化的药物输运体系在应用于癌细胞杀灭的同时实现体内磁共振成像的例子。